CorSalud 2012;4(2) |
ARTÍCULO ESPECIAL
EFECTOS TERATOGÉNICOS DE ALGUNOS FÁRMACOS QUE PUEDEN
PRODUCIR CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS Y OTRAS ANOMALÍAS
Por:
MSc. Judith Cuba Marrero1*,
MSc. Yanet Jordán Pita2*, Dra. Rosa E.
Navarro Alemán3*, Dra. Lissett Batista
Santos4* y Dra. Ileana González Palomo5*
1. Especialista de I Grado en Embriología Médica. Máster en Medicina Bionergética y Naturalista. Instructora.
Correo electrónico: jcuba@sierra.scu.sld.cu
2. Especialista de I Grado en Embriología Médica. Máster en Atención al Niño y
3. Especialista de I Grado en Embriología Médica. Instructora.
4. Especialista de I Grado en Embriología Médica. Máster en Enfermedades Infecciosas.
Instructora.
5. Especialista de I Grado en Embriología Médica. Profesora Auxiliar.
* Universidad de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba.
Resumen
Muchas de las malformaciones o anomalías de carácter
anatómico o funcional provocadas en el feto se deben a la utilización de
medicamentos por la madre, durante la gestación. Estos trastornos pueden
detectarse en la vida intrauterina, inmediatamente después del nacimiento o, en
ocasiones, muchos años después; pero generalmente se diagnostican tempranamente
y en determinadas circunstancias pueden comprometer la vida del enfermo. En
este artículo se exponen, de forma general, los principales efectos
teratogénicos de algunos fármacos que pueden predisponer a cardiopatías
y otras anomalías congénitas. El ambiente de una gestante se encuentra cargado
de sustancias agresivas para el futuro producto de la gestación. La mayoría de
las malformaciones más importantes son producidas durante el período
teratogénico que comprende de la tercera a la octava semana de la gestación.
Las medidas de prevención secundaria se sustentan en el diagnóstico prenatal y
el asesoramiento genético.
Abstract
Many of the malformations or abnormalities of
anatomical or functional character provoked in the fetus are due to drug use by
the mother during gestation. These disorders can be detected during
intrauterine life, immediately after birth or at times, many years later, but
they are generally diagnosed early and in certain circumstances they can
compromise the life of the newborn. The main teratogenic
effects of some drugs that can predispose to heart diseases and other
congenital abnormalities are set out in this article in a general way. The environment of a pregnant woman is loaded
with aggressive substances for the future product of gestation. The majority of
the most relevant malformations are produced during the teratogenic
period, which comprises weeks third to eigth of
gestation. Secondary prevention measures are based on prenatal diagnosis and
genetic counseling.
Palabras clave: EMBARAZO UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS ANOMALÍAS CONGÉNITAS |
Key words: PREGNANCY DRUG UTILIZATION CONGENITAL ABNORMALITIES |
Introducción
En la provincia Santiago de Cuba las malformaciones
congénitas constituyen la primera causa de muerte en menores de un año, con
tasas que oscilan entre 1,9 y 3,2 por cada 1.000 nacidos vivos. Nos motivamos a
presentar este artículo debido a que recientemente se realizó un estudio descriptivo-retrospectivo,
con elementos analíticos incorporados de un grupo de mujeres, pertenecientes al
municipio de Santiago de Cuba, con el objetivo de profundizar sobre los efectos
teratógenos de algunos fármacos en el período embrionario.
Genética y ambiente
Entre la tercera y la octava semana del desarrollo e
incluso, para algunos órganos hasta la duodécima, en que se complementa la
organogénesis, la acción de agentes externos o sustancias en este período de la
gestación, puede interferir con los procesos celulares de proliferación,
crecimiento, migración o apoptosis, y modificar sustancialmente los procesos de
inducción y diferenciación. Las anormalidades generadas favorecen la aparición
de defectos congénitos mayores y menores, lo que da lugar en ocasiones a defectos
congénitos múltiples1-3.
Al profundizar en la teratogenicidad embrio-fetal
inducida por medicamentos, el desarrollo de la genética está demostrando cada
vez con mayor claridad, que estos fenómenos adversos prenatales de naturaleza
ambiental, actúan sobre un terreno genéticamente predispuesto, por lo que existe
una relación estrecha entre genotipo y ambiente. Esto explica el hecho de que
un mismo medicamento no presente la misma potencialidad teratogénica
en 2 gestantes que lo hayan consumido en el mismo período y con igual dosis, lo
que pudiera deberse a la existencia en tal caso, de un defecto génico que
conlleva a una alteración en un metabolito o enzima que interviene en la vía
metabólica de la degradación de dicho medicamento. Sin embargo, esta alteración
del genotipo constituye una causa necesaria pero no suficiente; por ejemplo, para
que se desarrolle la sordera es preciso la intervención del ambiente y, en este
caso, la administración de algún fármaco que favorezca tal efecto3-6,8.
La
teratogenicidad embrio-fetal inducida por agentes
químicos puede ser sospechada ante la presencia de ciertas características
fenotípicas comunes, como: la deficiencia en el crecimiento pre y posnatal;
retardo del crecimiento y desarrollo pondo-estatural;
alteraciones en la morfogénesis (defectos del tubo neural, presencia de cardiopatías
congénitas, defectos esqueléticos y de las extremidades); alteraciones
funcionales (retraso mental) y patrón dismórfico
facial (hipoplasia medio-facial). No obstante, algunos medicamentos muestran
"predilección" por algún órgano o sistemas de órganos específico, por
tratarse de estructuras embrionarias para las que tienen receptores o especial
afinidad7,10.
Teratología
Los principios de
1. La susceptibilidad a la teratogénesis, depende del genotipo del producto de
la concepción y de cómo esta composición genética contacta con el medio. Igual
de importante es el genoma materno con respecto al metabolismo del fármaco y
otros procesos que pueden incidir sobre el producto de la concepción.
2. La susceptibilidad a los teratógenos varía según la etapa de desarrollo en
el momento de la exposición. Cada sistema orgánico puede tener una o más etapas
de susceptibilidad, pero el más sensible es el período de embriogénesis, aunque
después de esta etapa pueden producirse algunos defectos, de manera que ningún
período de desarrollo es completamente seguro.
3. Las manifestaciones de desarrollo anormal dependen de la dosis y el tiempo
de exposición a un teratógeno.
4. La embriogénesis anormal o patogenia está dada por el modo específico en
que actúa el teratógeno sobre las células y tejidos durante el desarrollo, o
sea puede involucrar la muerte celular, la disminución de la proliferación
celular u otros comportamientos.
5. Las manifestaciones de desarrollo anormal son, además de la muerte,
malformaciones, retardo del crecimiento y trastornos funcionales7,9,11-14.
Diariamente en nuestro país y en todo el mundo, se ven
con morfologías anormales muchos niños nacidos con deformaciones y síndromes,
en su mayoría incompatibles con la vida; y surge la interrogante, ¿seremos
nosotros mismos los causantes de tanta anormalidad?, ¿realmente somos culpables
de que muchos niños nazcan y no puedan vivir una vida completamente normal?
Ciertamente existe un elevado índice de mortalidad
infantil causado por la influencia teratogénica en
los vientres maternos. Es muy importante el conocimiento de este tema, ya que
muchas gestantes, de forma inocente, suelen consumir determinados fármacos sin
una previa orientación médica, lo cual influye negativamente en el desarrollo del
embrión. Por otro lado, están las mujeres que no tienen aún conocimiento de su
embarazo y toman medicamentos de cualquier índole, por lo que los períodos
fértil y embrionario constituyen un tiempo de alerta a cualquier agente externo13-15.
Efectos teratogénicos y
teratogenicidad
Las malformaciones o anomalías de carácter anatómico o
funcional, provocadas en el feto por la administración de medicamentos a la
madre durante la gestación, se denominan efectos teratogénicos1-
El efecto de un agente que tiene acciones desfavorables
como teratógenos, se expresa en un amplio espectro que se debe a:
·
La dosis del agente y el tiempo de exposición.
·
Las semanas de gestación en el momento de la exposición.
·
La susceptibilidad de la madre y del producto al agente,
debido a variaciones genéticas y metabólicas.
·
Interacciones con otros factores ambientales.
A cualquier tipo de enfermedad del embrión se le denomina
embriopatía y se caracteriza desde el punto de vista clínico por desviaciones
del desarrollo órgano-genético, que dan lugar a malformaciones congénitas,
únicas o múltiples donde tienen un papel fundamental los agentes teratogénicos13-15. Dentro de los
factores teratogénicos pueden establecerse distintas categorías de agentes
inductores de embriopatías.
Agentes inductores de
embriopatías
Entre los agentes más importantes tenemos a las drogas y
fármacos. Del amplio grupo de sustancias investigadas, en unos casos se produce
toxicidad directa sobre el embrión o el feto, y en otros casos interfiere en el
metabolismo del ácido fólico, durante los procesos de diferenciación de ciertas
estructuras cráneo-faciales; por último, un tercer grupo de agentes actúan en
el metabolismo endocrino del embrión y del feto1-3. Actualmente se han demostrado sustancias teratogénicas, como la talidomida, las dionas,
las hidantoínas, las aminopeptinas,
el busulfán, los andrógenos, estrógenos y
progestágenos de síntesis, los fámacos antitiroideos
y el alcohol3-5.
Son altamente probables teratógenos: dietilamida
de ácido lisérgico (LSD, por sus
siglas en inglés), cortisona, warfarina, anfetaminas,
cafeína, nicotina y marihuana. Un factor de particular interés es la presencia
de drogas en el semen y la posible teratogenicidad paternodependiente.
La talidomina, metadiona y los
fármacos antiepilépticos han sido comprobados en el semen del hombre, y es
posible que algunos de ellos actúen de forma desfavorable en el desarrollo
embrionario.
Categorías de
medicamentos de uso en el embarazo
Según el nivel de riesgo para el feto, la Administración
de Alimentos y Fármacos (FDA, por sus
siglas en inglés), ha clasificado los medicamentos en las siguientes
categorías:
A -
No muestran riesgos para el feto durante el primer
trimestre y la posibilidad del daño fetal es remota. En esta categoría
encontramos a la digoxina y el ácido fólico.
B -
No han mostrado efectos adversos sobre el feto humano (ciproheptadina y dimenhidrinato).
C -
Los medicamentos de esta categoría ejercen efectos
teratogénicos o son tóxicos para los embriones animales; sin embargo, no se ha
mostrado así en mujeres. En este grupo encontramos la ciclosporina y la difenhidramina.
D -
Existe evidencia de riesgo para los fetos de seres
humanos, pero los beneficios bajo ciertas situaciones, como enfermedades graves
o que ponen en riesgo la vida, y para las cuales no existen otras alternativas
terapéuticas, pueden hacer que el uso durante el embarazo esté justificado a
pesar de su peligro. En esta categoría se incluye la citarabina y la
doxiciclina.
E - Estos medicamentos causan alteraciones fetales y hay evidencias de aumento
del riesgo para el feto sobre la base de la experiencia en seres humanos. El
riesgo supera claramente cualquier posible beneficio. En esta última se
encuentra el dienestrol y la dihidroergotamina,
Algunos fármacos y sus
efectos teratogénicos4,5,7,8,14,15
-
La talidomida tiene acción antiemética e hipnótica, en
1961 provocó en Alemania un aumento brusco de la frecuencia de amelia y meromelia (falta total o
parcial de las extremidades).
-
Otro fármaco peligroso es la aminopterina,
pues provoca anencefalia, meningocele, hidrocefalia, labio leporino y fisura
del paladar.
-
La fenitoína provoca anomalías cardíacas, hendiduras
faciales y microcefalias, produce defectos cráneo-faciales, hipoplasias ungueal y digital, anomalías del crecimiento y deficiencia
mental. Estos efectos forman el cuadro definido de dismorfogenesia
al que se le ha dado el nombre de síndrome de la hidantoína fetal.
-
El ácido valproico, provoca
anomalía cardíaca, hendiduras faciales y microcefalias, aparte de los defectos
del tubo neural, defectos cráneo-faciales y de los miembros.
-
La trimetadiona produce
anomalías cardíacas, hendiduras faciales y microcefalias, además de
malformaciones de la oreja, anomalía del aparato urogenital y del esqueleto, lo
cual en su conjunto se denomina síndrome de la trimetadiona.
Este fármaco también produce retraso mental y físico.
-
En estudios prospectivos con meprobamato
aparecieron anomalías en el 12 % y con clorodiazepoxido,
en el 11 %.
-
El diazepam aumenta hasta cuatro veces la aparición de
labios leporinos con fisuras del paladar, comprobados en estudio retrospectivo.
-
La teratogenicidad de la warfarina
se manifiesta por la hipoplasia del cartílago nasal, condrodisplasia, defectos
del sistema nervioso central, retraso mental y atrofia del nervio óptico. En cambio
la heparina no es teratógena.
-
Los inhibidores de la enzima conversora
de angiotensina producen retardo del crecimiento, disfunción renal, muerte
fetal y oligohidramnios.
-
El dietilestilbestrol está
contraindicado desde 1971, porque en esta fecha se comprobó que producía una
serie de trastornos a la mujer, además de malformaciones congénitas y
testiculares.
En la tabla 1 se
muestran otras drogas y fármacos con reconocidos efectos teratogénicos que
deben evitarse o usarse con mucha prudencia en caso de que sea estrictamente
necesario4,5,7,8,14,15.
Tabla 1. Otras
sustancias que deben evitarse o usarse con prudencia.
Fármaco |
Efectos |
Propiltiouracilo y yoduro de potasio |
Pueden provocar bocio y retardo mental |
Estreptomicina y quinina |
Sordera |
Sulfonamidas |
Kernícterus |
Imipramina |
Deformaciones de los miembros |
Tetraciclinas |
Anomalías de los huesos y los dientes |
Anfetaminas |
Pueden producir fisura de la cavidad bucal y anomalías cardiovasculares |
Aspirina |
Es potencialmente perjudicial en dosis elevadas |
Cocaína |
Induce aborto espontáneo, retardo del crecimiento, microcefalia,
problemas neuroconductuales, anomalías urogenitales
y gastroquisis |
Alcohol |
Provoca anomalías cráneo-faciales, deformaciones en los miembros y
defectos cardiovasculares, estas anomalías junto con el retardo mental
conforman el síndrome alcohólico fetal |
Vitamina A y su análogo la isotretinoína |
Producen embriopatías, desarrollo reducido anormal de las orejas, puente
nasal aplanado, hipoplasia mandibular, fisura del paladar, hidrocefalia,
defectos del tubo neural y anomalías cardíacas. |
Progestágenos como la etisterona y noretisterona |
Tienen apreciable actividad androgénica, provocan masculinización de
embriones del sexo femenino, aumentan el volumen del clítoris con fusión en
grado variable de los pliegues labio-escrotales. |
Lamentablemente el ambiente de una gestante se encuentra
cargado de sustancias agresivas para el futuro producto de la gestación. Por
eso, las embarazadas y las mujeres en período fértil deben ser muy cuidadosas
con las sustancias que ingieran, para poder reducir o eliminar sus efectos
teratógenos.
Conclusiones
En este trabajo se resumen
los efectos nocivos de los principales agentes teratogénicos, especialmente los
fármacos, durante el período embrionario. Los fármacos más relacionados con la
aparición de cardiopatías congénitas son: fenitoína, ácido valproico,
trimetadiona, anfetaminas, el alcohol y la vitamina A,
y su análogo la isotretinoína.
La mayoría de las
malformaciones más importantes son producidas durante el período más vulnerable
(teratogénico), que comprende de la tercera a la octava semana de gestación.
Sin embargo, los períodos anteriores (incluyendo el de preimplantación),
y después de la octava semana (período fetal), también son susceptibles. Por
eso, las medidas de prevención secundaria se sustentan en el diagnóstico
prenatal y el asesoramiento genético.
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Recibido: 28 de noviembre de 2011
Aceptado para su publicación: 19 de enero de 2012