CorSalud 2010;2(2)

HOSPITAL UNIVERSITARIO “CAPITÁN ROBERTO RODRÍGUEZ FERNÁNDEZ”

DEPARTAMENTO DE CARDIOLOGÍA

MORÓN, CIEGO DE ÁVILA. CUBA

ARTICULO DE REVISIÓN

ANGINA INESTABLE. PROPUESTA DE PROTOCOLO DE TRATAMIENTO EN EL HOSPITAL “ROBERTO RODRÍGUEZ FERNÁNDEZ” DE MORÓN

Por:

MSc.Dr. Leonel Hernández Cruz¹, Dra. Shemanet García Cid² y MSc. Dr. Sergio I Trujillo Hernández³

______________

1.       Especialista de I Grado en Cardiología. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Universitario “Capitán Roberto Rodríguez Fernández”. Profesor Auxiliar. UCM de Ciego de Ávila. e-mail: leonel@moron.cav.sld.cu

2.       Especialista de I Grado en Anestesiología y Reanimación y en Medicina General Integral. Diplomada en Terapia Intensiva de Adultos. Hospital Universitario “Capitán Roberto Rodríguez Fernández”.

3.       Especialista de I Grado en Medicina Interna. Máster en Urgencias Médicas. Hospital Universitario “Capitán Roberto Rodríguez Fernández”. Instructor. UCM de Ciego de Ávila.

Resumen

La angina inestable es un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST, clínicamente importante debido a su naturaleza amenazadora e incapacitante, por las posibilidades de que preceda a un infarto agudo de miocardio; por eso esta enfermedad tiene indicación de ingreso en la Unidad de Terapia Intensiva. Variadas son las estrategias terapéuticas, y diversas las formas en que se puede enfrentar el tratamiento de cada paciente, pero en muchas ocasiones se necesita de intervención coronaria percutánea, procedimiento que no se realiza en este hospital. Por estas razones se necesita establecer una guía de tratamiento para esta enfermedad con el fin de optimizar los fármacos, y de seleccionar adecuadamente a los pacientes que necesitan traslado a un hospital con servicio de cardiología intervencionista. En este trabajo se presenta una propuesta de protocolo de tratamiento que sirva de guía a quienes atendemos diariamente a pacientes con esta enfermedad, en el Hospital Universitario “Roberto Rodríguez Fernández”, de Morón.

Abstract

Unstable angina is an acute coronary syndrome without elevation of the ST segment. It is clinically important because of its threatening and crippling nature, due to the possibility that it could precede acute myocardial infarction. That is why it is determined that the patient suffering from this condition must be hospitalized in the Intensive Care Unit. There are various therapeutic strategies and several forms to approach the treatment of each patient, but in many cases it is necessary a percutaneous coronary intervention and this procedure is not carried out in this hospital. That is why it is necessary to establish a guideline for the treatment of this condition with the aim of optimizing the medications and making an adequate selection of the patients who require being transferred to a hospital with interventional cardiology services. A proposal for treatment protocol is presented in this work. It can function as a guideline for those who on daily basis treat patient with this condition at the Roberto Rodriguez Fernandez University Hospital in Morón city.

Palabras clave: ANGINA INESTABLE CUIDADOS INTENSIVOS GUÍAS DE ACTUACION

Key words: UNSTABLE ANGINA INTENSIVE CARE PRACTICE GUIDELINES

Introducción

Las enfermedades cardiovasculares, particularmente la cardiopatía isquémica, continúan siendo la primera causa de muerte en los países con un adecuado desarrollo socio-económico, nuestro país no es la excepción, pues esta enfermedad es la causa de casi un 25 % de la tasa de mortalidad total, o lo que es igual uno de cada cuatro fallecidos en Cuba muere por un infarto agudo de miocardio (IAM), con cifras anuales de 18 000 fallecidos aproximadamente^1,2.

Por otra parte, la cardiopatía isquémica denota una marcada influencia en el aspecto socio-económico, observándose cada vez más en edades tempranas de la vida, precisamente en momentos en que el individuo es más útil a la sociedad, lo que representa la más importante causa de incapacidad prematura de la fuerza laboral en el país^3,4.

A pesar del creciente desarrollo alcanzado en los últimos años por la medicina y en particular, por la Cardiología, no se ha observado una disminución consecuente en la mortalidad por IAM. Por esta razón, debemos encaminar nuestro trabajo hacia la prevención, no sólo en la atención primaria sino también en la atención secundaria, en especial en nuestros hospitales, donde en ocasiones se subvalora una enfermedad que en algunos casos puede evolucionar hacia el IAM, y en otros, a la muerte del paciente, nos referimos a la angina inestable, antes denominada, angina pre-infarto, angina progresiva, insuficiencia coronaria aguda o síndrome coronario intermedio^1,5.

La angina inestable, un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (SCASEST), es clínicamente importante debido a su naturaleza amenazadora e incapacitante. En países con un notable desarrollo en el campo de la medicina como es Estados Unidos los ingresos hospitalarios por esta enfermedad sólo son superados por los nacimientos⁶, y se estima que en ese país hay 570 000 enfermos al año que ingresan con este diagnóstico, lo que supone 3,1 millones de días de hospitalización⁷.

Ante esta situación y ante la necesidad de establecer normas de tratamiento para la angina inestable en nuestro centro hospitalario, revisamos la literatura publicada sobre el tema, sus clasificaciones, las diferentes pautas en su tratamiento y la conducta a seguir en cada una de sus formas, pues en nuestro hospital los ingresos por angina inestable son frecuentes y hemos observado diversidad de criterios con relación a la conducta terapéutica seguida con estos enfermos, es por ello que nos decidimos a confeccionar una propuesta de protocolo de tratamiento con el objetivo de  proporcionar una mayor compresión de este síndrome en su historia natural, así como una orientación más racional de su tratamiento^1,5.

CONCEPTO

La angina de pecho inestable es una enfermedad clínica a menudo mal definida, que engloba un conjunto heterogéneo de situaciones ubicadas entre la angina de pecho estable y el IAM, y carece de modificaciones enzimáticas, cardíacas y electrocardiográficas precisas de IAM¹.

Se aceptarán, por tanto, como anginas inestables los siguientes casos⁷:

-          Angina en reposo o con esfuerzo mínimo: es aquella que aparece en reposo o con esfuerzo menor a los ordinarios (ejemplos: peinarse, cepillarse los dientes) (Grado IV de la Canadian Cardiovascular Society).

-          Angina progresiva: es aquella sobreimpuesta a un patrón existente de angina de pecho, más grave, prolongada o frecuente, es decir aquellos enfermos con angina estable que se ha acelerado en los dos últimos meses, y que está relacionada con el ejercicio.

-          Angina de comienzo reciente: por lo general menos de un mes de aparición, y que se manifiesta de esfuerzo y con gran intensidad (no se incluirán todas las anginas de nuevo comienzo, se reserva el término sólo para aquellas anginas que comienzan con gran intensidad).

-          Angina post-IAM: es aquella que tiene lugar después de un IAM, en el tiempo en que el paciente está ingresado en el hospital después de controlado el cuadro agudo, aunque algunos autores aceptan hasta un mes después del IAM.

CLASIFICACIÓN

Múltiples han sido los intentos de clasificación de esta enfermedad. La que mencionamos es una de las más aceptadas por la mayoría de los especialistas, pues abarca la gravedad, las circunstancias clínicas en que aparecen, así como la intensidad del tratamiento que utilizaba el paciente.

Según gravedad^1,8

-          Clase I. Reinicio grave o angina acelerada: paciente con angina de menos de dos meses de antigüedad, grave o que se presenta tres o más veces al día, o anginas más frecuentes desencadenadas por el ejercicio menos intenso, sin dolor en reposo en los últimos dos meses.

-          Clase II. Angina en reposo subaguda: paciente con uno o más episodios de angina en reposo durante el mes previo, pero no en las últimas 48 horas.

-          Clase III. Angina en reposo aguda: pacientes con uno o más episodios de angina en reposo durante las últimas 48 horas.

Según circunstancias clínicas en que aparece^1,5,8

-          Clase A. Angina inestable secundaria: cualquier padecimiento claramente identificado fuera del lecho vascular coronario que intensifique la isquemia al miocardio (Ejemplos: anemia, sepsis, fiebre, hipotensión arterial, taquiarritmias, tirotoxicosis, hipoxia secundaria a infecciones respiratorias)

-          Clase B: Angina inestable primaria.

-          Clase C: Angina post-IAM.

Según intensidad del tratamiento^1,5,8

-          Clase 1: sin o con tratamiento leve.

-          Clase 2: aparece aún con tratamiento estándar para angina crónica estable, con dosis convencionales de betabloqueadores por vía oral, nitratos, antagonista del calcio.

-          Clase 3: se presenta a pesar de dosis máximas toleradas de las tres categorías de tratamiento por vía oral, incluso de nitroglicerina intravenosa.

En todos los casos se especificará si hay o no cambios electrocardiográficos.

El médico que se enfrenta a un paciente con angina inestable lo primero que debe hacer es estratificarlo clínicamente, de acuerdo al riesgo de presentar IAM o muerte súbita y así, dirigir la conducta terapéutica adecuada, como lo sugiere el Comité de Expertos reunidos en la Universidad de Duke⁷.

ESTRATIFICACION DEL RIESGO DE IAM O MUERTE EN PACIENTES CON ANGINA INESTABLE.

I - Alto riesgo

-          Dolor anginoso en reposo mayor de 20 minutos.

-          Edema pulmonar durante el episodio anginoso.

-          Angina con insuficiencia mitral de nueva aparición o que empeora.

-          Angina con alteraciones mayores de 1 mm del segmento ST.

-          Angina con aparición de tercer ruido o crepitantes.

-          Angina acompañada de hipotensión arterial.

II - Riesgo intermedio

-          Episodios de angina de reposo prolongados, ya resueltos.

-          Episodios de angina de reposo no prolongados que ceden con nitroglicerina sublingual.

-          Angina con alteraciones de la onda T en el electrocardiograma.

-          Angina nocturna.

-          Edad mayor de 65 años.

-          Angina de reciente comienzo en las últimas dos semanas de esfuerzos mínimos o en reposo.

III - Bajo riesgo

-          Aumento de la frecuencia, intensidad o duración de la angina previa.

-          Disminución del umbral de esfuerzo para la aparición de angina.

-          Angina de reciente comienzo de más de 2 semanas y menos de 2 meses.

-          Ausencia de cambios electrocardiográficos o electrocardiograma normal.

CONDUCTA A SEGUIR ANTE UN PACIENTE CON DIAGNÓSTICO DE ANGINA INESTABLE EN NUESTRO HOSPITAL.

La adecuada asistencia de un paciente con angina inestable debe comenzar desde la atención primaria, lo que incluye su prevención y las medidas iniciales en consultorios, Policlínicos Principales de Urgencias, y otras instancias; no obstante, sin subvalorar la importancia de estas intervenciones en la comunidad, nuestro objetivo en este trabajo es el de aunar criterios en la conducta terapéutica a seguir en nuestro hospital desde su llegada a la Unidad de Cuidados Intensivos y de Emergencia (UCIE) hasta su destino final.

La clasificación y estratificación del riesgo del paciente con angina inestable lo establece el médico del cuerpo de guardia o de la UCIE, y una vez clasificado se iniciarán rápidamente una serie de medidas cuyos objetivos básicos son: ALIVIO DE LOS SÍNTOMAS y PREVENCIÓN DEL IAM O LA MUERTE.

La mayor atención y rapidez de las acciones serán brindadas, como es lógico, al grupo de alto riesgo cuya conducta sería la siguiente:

-          Ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos.

-          Reposo absoluto.

-          Monitorización cardiovascular continua.

-          Garantizar vía venosa central o periférica.

-          Oxigenoterapia por catéter nasal o máscara a 3 L/min.

-          Sedación: diazepán (5 mg) 1 tableta c/8-12h o meprobamato (400 mg) 1 tableta c/8-12h. 

-          Lanxantes: laxagar 2 cucharadas o bisacodilo 1 tableta a las 9:00 pm.

-          Eliminar factores agravantes de la angina (fiebre, anemia, taquiarritmias, y otros)

-          Exámenes complementarios a indicar: hemograma, glicemia, ionograma, creatinina, tiempo de coagulación, TGO (transaminasa) y electrocardiograma cada 8-12h.

MEDIDAS ESPECÍFICAS:

I – Alivio de los síntomas^5,9

1.       Alivio del dolor

-          Morfina, ámpulas de 10-20 mg, dosis 1-3 mg endovenoso cada 1-5 minutos, sobre todo con frecuencia cardíaca mayor de 70 y tensión arterial sistólica mayor de 90 mmHg.

-          Meperidina, ámpulas de 50-100 mg, dosis 50-100 mg intramuscular o subcutáneo, sobre todo si la frecuencia cardíaca es menor de 70 y la tensión arterial sistólica , menor de 90 mmHg.

2.       Nitratos

-          La droga básica es la nitroglicerina (ámpulas de 5-10-25 mg), la que se recomienda para este grupo en infusión continua. La dosis es de 0,25-0,50 mcg/kg/min y se aumentará en relación con la respuesta de los síntomas y la tensión arterial. Un esquema de dosificación diseñado para reducir la tensión arterial media en un 10 %, es una forma segura y eficaz de tratar la angina inestable que no responde al tratamiento médico estándar.

-          Debe mantenerse al menos 24 horas y comenzar con nitritos de acción prolongada, previo a la retirada de la infusión para evitar efecto de rebote.

Debemos conocer que:

a)       Los nitratos producen relajación de la musculatura lisa vascular pues permiten la formación de óxido nítrico y nitrosotrioles, lo que aumenta los niveles de AMPc y con ello, disminuye la disponibilidad de calcio citoplasmático.

b)       Provocan vasodilatación de las coronarias epicárdicas y vasos colaterales principales, tanto indemnes como estenóticos, de forma similar al factor relajante derivado del endotelio.

c)       Disminuyen las demandas de oxígeno miocárdico al disminuir la pre y poscarga.

d)       La actividad anticoagulante de la heparina se reduce cuando se usa conjuntamente con nitroglicerina endovenosa.

e)       Debe evitarse el fenómeno de tolerancia al comenzar con nitratos de acción prolongada mediante sistemas de dosificación excéntricos, al dejar libre de nitratos al paciente 12-14 horas del día para lograr la recuperación de los grupos sulfidrilos, por ejemplo: nitrosorbide de 10mg 1 tableta a las 07:00, 12:00 y 17:00 horas o a las 08:00, 14:00 y 20:00 horas.

f)         No debe usarse en pacientes con hipotensión arterial (tensión arterial sistólica menor de 90 mmHg) o en pacientes con hipersensibilidad conocida a la nitroglicerina.

3.       Betabloqueadores^5,10

-          Los bloqueadores betaadrenérgicos constituyen el segundo medicamento a considerar en el tratamiento, reducen la mortalidad y disminuyen la incidencia de IAM en el 15 % de los pacientes con angina inestable. Sus principales efectos beneficiosos son:

-          Disminuyen las demandas miocárdicas de oxígeno, pues disminuyen la contractilidad, la tensión arterial y la frecuencia cardíaca.

-          Tienen cierta actividad antiagregante plaquetaria.

-          Tienen efecto estabilizador de la placa ateromatosa y de las membranas celulares.

-          Más efectivo cuando existe gran descarga de catecolaminas relacionadas con el estrés, la taquicardia y la hipertensión.

Modo de empleo recomendado:

-          Atenolol (ámpulas de 5 mg y tabletas de 50-100 mg), se considera de mejor resultado por ser cardioselectivo. Dosis: 5 mg endovenoso (EV) de entrada y a los 10 minutos otros 5 mg EV. A las 3 horas 50 mg por vía oral (VO) y 50-100 VO de mantenimiento.

-          Propanolol (ámpulas de 1 mg y tabletas de 40 mg), dosis de 1-3 mg EV en 2-5 minutos, dosis máxima 0,1 mg/kg, y continuar con 1 tableta cada 8 horas.

-          Metropolol (tabletas 100-200 mg), dosis de 5 mg EV, cada 2 minutos hasta 15 mg, a los 15 minutos administrar 50-100 mg VO.

Recomendaciones para su uso:

-          Pacientes con taquicardia refleja o hipertensión arterial.

-          Pacientes con dolor precordial por isquemia recurrente o taquicardia como fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida.

-          Elevación enzimática por isquemia recurrente.

Contraindicaciones para el uso de betabloqueadores

Absolutas

a)       Frecuencia cardíaca menor de 60 latidos por minuto.

b)       Tensión arterial sistólica menor de 100 mmHg.

c)       Disfunción moderada o grave del ventrículo izquierdo.

d)       Alteraciones de la conducción aurículo-ventricular (PR>0,22 segundos y bloqueo aurículo-ventricular de segundo y tercer grado).

e)       EPOC grave.

Relativas

a)       Pacientes asmáticos.

b)       Uso previo de betabloqueadores (reducir la dosis).

c)       Uso previo de anticálcicos con efectos sobre la conducción aurículo-ventricular (verapamilo o diltiazem).

d)       Enfermedad vascular periférica grave.

e)       Pacientes diabéticos insulino-dependientes de difícil control.

II - Prevención del IAM^5,11

1.       Antiagregante plaquetario

El papel rector lo tiene la aspirina (ASA), ya que se ha demostrado que el fármaco es muy potente si tenemos en cuenta que logra reducir el riesgo de muerte o de IAM en un 40 %.

La aspirina inhibe irreversiblemente la ciclooxigenasa (COX) 1, en plaquetas y, de esta forma, limita la formación de tromboxano A2, con lo que se inhibe la agregación plaquetaria.

Tres estudios clínicos han demostrado de forma consistente que la aspirina reduce la muerte o el IAM en pacientes con angina inestable¹². En el metaanálisis del Antithrombotic Trialists Collaboration, se puso de manifiesto una reducción del 46 % en la tasa de episodios vasculares¹³. Este metaanálisis señaló que una dosis de 75-150 mg de aspirina era tan efectiva como las dosis mayores. No se ha demostrado una relación firme entre la dosis y la eficacia. Se recomiendan dosis iniciales de 160-325 mg de aspirina masticable no entérica, para minimizar el retraso en la inhibición de la COX¹³. En otro metaanálisis que incluyó cuatro estudios, la reducción en la tasa de episodios vasculares fue del 53 %. La aspirina intravenosa es una forma alternativa de aplicación, pero no ha sido validada en estudios clínicos. El efecto secundario más común es la intolerancia gastrointestinal, que se produce en un 5-40 % de los pacientes que la utilizan.

Modo de empleo: Tabletas de 125-500 mg, la dosis inicial debe ser entre 160 y 325 mg, por lo que se acepta 250 mg, y la dosis de mantenimiento es de 125 mg/día. Dosis mayores no incrementan su eficacia y sí sus efectos adversos, si existiera hipersensibilidad o intolerancia demostrada pudiera utilizarse ticlopidina o trifusal, o si fuera posible clopidogrel (300 mg como dosis inicial y 75 mg/día como mantenimiento).

2.       Heparina no fraccionada

La heparina no fraccionada (HNF) es una mezcla de moléculas polisacáridas, con un peso molecular que varía de 2.000 a 30.000 Da (principalmente 15-18.000 Da). Una tercera parte de las moléculas que se encuentran en una preparación estándar de HNF contiene la secuencia pentasacárida, que se une a la antitrombina y acelera la velocidad a la cual la antitrombina inhibe el factor Xa⁵.

La HNF se absorbe mal por vía subcutánea, por lo que la infusión intravenosa es la vía de administración preferida. La ventana terapéutica es estrecha, lo que hace necesario un seguimiento frecuente del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), con una diana óptima de 50-75 segundos, que corresponde a 1,5-2,5 veces el límite superior. Con valores más altos del TTPa aumenta el riesgo de complicaciones hemorrágicas sin que se produzcan beneficios antitrombóticos adicionales, pero con valores del TTPa < 50 segundos, el efecto antitrombótico es escaso y no se reduce el número de episodios isquémicos⁵.

Se recomienda entonces una dosis de HNF ajustada al peso, con un bolo inicial de 60-70 U/kg hasta un máximo de 5.000 U, seguido por una infusión de 12-15 U/kg/h hasta un máximo de 1.000 U/h. Este régimen es el que se recomienda actualmente porque es el que con más probabilidad puede alcanzar los valores deseados de TTPa^14-16.

Este medicamento, como la aspirina, previene el IAM y tiene además, un efecto antiisquémico adicional que no posee esta, es por tanto un fármaco de primera línea en este grupo de alto riesgo. Se presenta en bulbos de 25 000 unidades que equivalen a 250 mg en 5 ml (1 ml = 5000 unidades = 50 mg).

También pueden utilizarse, si estuvieran disponibles, las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) a dosis terapéutica^14,17.

Recomendaciones para su uso:

-          Usar infusión continua por 48-72h.

-          No preparar la infusión en dextrosa pues su pH ácido la inactiva.

-          Comenzar con ASA antes de su retirada para evitar efecto rebote.

-          Seguir al paciente con tiempo de coagulación cada 4 horas durante la infusión y mantenerlo entre 2 - 2,5  veces su valor.

-          Su eficacia anticoagulante disminuye cuando se usa conjuntamente con nitroglicerina EV.

-          Los anticoagulantes orales no han demostrado eficacia clínica en el tratamiento de la angina inestable.

-          Mayor efecto beneficioso al usarla junto con ASA.

-          De existir sangramiento suspenderla y utilizar su antídoto, sulfato de protamina a dosis de 0,5-0,75 mg de protamina por cada mg de heparina utilizado (1mg de heparina = 100 unidades), no administrar más de una vez.

-          Si no existe bomba de infusión se recomienda su administración EV.

3.       Antagonistas del calcio^5,18

Se consideran fármacos de tercera línea y su uso sólo está justificado en la angina inestable cuando:

-          La nitroglicerina y los betabloqueadores son ineficaces o no pueden ser usados por las razones que sean.

-          Son de primera línea en la angina variante (vasoespástica o de Prinzmetal), ya que son eficaces para reducir el vasoespasmo.

-          Después de la nitroglicerina y los betabloqueadores especialmente, si se mantiene hipertensión arterial.

-          Los bloqueadores de los canales de calcio reducen los síntomas en pacientes que ya están recibiendo nitratos y betabloqueadores; son útiles en pacientes con contraindicaciones para el bloqueo beta y en el subgrupo de pacientes con angina vasoespástica.

-          No se debe utilizar nifedipino u otros dihidropiridínicos, a menos que se combinen con betabloqueadores.

Modo de empleo:

-          Verapamilo (tabletas de 80 mg). Dosis: 80 mg cada 8 horas y puede incrementarse.

-          Diltiazem (tabletas de 90-120 mg). Dosis: 90 mg cada 8 horas y puede incrementarse.

Deben evitarse las dihidropiridinas, pues algunos autores señalan ausencia de beneficio con su uso.

Otras estrategias terapéuticas

No se recomienda el uso de trombolíticos, no se ha demostrado beneficio alguno y puede tener efectos adversos importantes, lo cual se ha demostrado en varios megaestudios, entre ellos se destaca el TIMI-IIIB, entre otros.

Existen otras posibilidades terapéuticas que serán comentadas más adelante aunque no contamos con ellas en nuestro

hospital^{1, 3, 5}.

CONDUCTA A SEGUIR ANTE UN PACIENTE CON RIESGO INTERMEDIO

Medidas generales

-          Ingreso en Unidad de Cuidados Intermedios.

-          Reposo absoluto.

-          Monitorización cardiovascular continua.

-          Oxígeno por catéter o máscara durante la crisis de dolor.

-          Sedación (igual que en el de alto riesgo).

-          Laxante (igual que en el de alto riesgo).

-          Eliminar factores agravantes de la angina.

-          Indicar exámenes complementarios diarios (hemograma, glicemia, ionograma,  creatinina,  coagulación, TGO, electrocardiograma).

Medidas específicas

-          ASA dosis: 250 mg primer día, mantenimiento 125 mg diario.

-          Nitratos: se prefiere el uso por vía oral, los disponibles son: nitrosorbide (tabletas de 10 mg) dosis: 10-30mg 3 veces al día y nitropental (tabletas de 10-20 mg), dosis: 20-60 mg 3 veces al día. Ambos con sistema de dosificación extrínseco para evitar fenómeno de tolerancia.

-          Nitroglicerina parche transdérmico de liberación continua que dure 12-14 horas.

-          Betabloqueadores:

-          Atenolol (100 mg) VO dosis única diaria.

-          Metropolol (100-200 mg) VO dividido en dos o tres subdosis.

-          Popanolol (40mg) VO dividido en tres dosis.

-          Antagonistas del calcio: se recomiendan en triple terapia o en angina variante. Verapamilo 240-360 mg/día en tres dosis y diltiazen dosis 270-360 mg/día en tres o cuatro subdosis si son preparados de liberación rápida o dos subdosis si son de liberación prolongada.

CONDUCTA A SEGUIR CON EL PACIENTE DE BAJO RIESGO

La conducta médica debe seguir pautas similares a las utilizadas en el paciente de riesgo intermedio, se recomienda su ingreso en salas de medicina o incluso puede ser tratado en la comunidad, previa coordinación con el médico de la familia.

REHABILITACIÓN Y RETORNO A LA ACTIVIDAD FÍSICA

Después de una angina inestable, como en cualquier SCASEST, es preciso realizar una evaluación de la capacidad funcional y de la posibilidad del paciente para realizar las actividades básicas de la vida diaria o las laborales. Dicha capacidad funcional está influida, entre otros factores, por la función cardíaca, extensión de la enfermedad coronaria, la posible isquemia residual y su magnitud, y la propensión a las arritmias cardíacas⁵.

Un paciente que tenga la función sistólica ventricular izquierda preservada (fracción de eyección [FEVI] > 40) y no presente isquemia inducible o arritmias en una prueba de esfuerzo puede volver a su actividad profesional. Si el trabajo es de oficina, se puede reanudar una actividad de 8 horas diarias. Si el trabajo es manual, la carga de trabajo no debe exceder el 50 % de la capacidad máxima de ejercicio evaluada en la prueba de esfuerzo. La jornada laboral no debe exceder las 4 horas el primer mes, con progresivos aumentos mensuales de 2 horas. Un paciente que presente disfunción sistólica moderada (FEVI entre 30 y 40) o con isquemia leve en una prueba de esfuerzo puede reanudar el trabajo de oficina, pero su actividad debe limitarse a trabajo manual estático. Un paciente con disfunción sistólica grave (FEVI < 30) o isquemia significativa en una prueba de esfuerzo puede llevar a cabo trabajo de oficina siempre que la capacidad de ejercicio sea mayor de 5 METS, sin síntomas. Si no es así, el paciente debe abstenerse de trabajar.

Para las otras actividades físicas, incluida la actividad sexual, las pruebas incruentas también pueden guiar el consejo del médico. En general, un paciente con una capacidad de ejercicio físico de más de 5 METS puede reanudar su actividad sexual habitual. El facultativo debe informar al paciente sobre el momento en que puede reanudar su actividad física y sexual. En todos los casos, es importante que haya una estrecha colaboración entre el cardiólogo y el médico de cabecera.

Recomendaciones^5-7

-          Está recomendado realizar una evaluación de la capacidad funcional después de un SCASEST (I-C).

-          Todos los pacientes que han tenido un SCASEST deben realizarse una prueba de esfuerzo guiada por un electrocardiograma (cuando sea técnicamente factible) o a una prueba equivalente incruenta para valorar la isquemia en las primeras 4-7 semanas después del alta hospitalaria (IIa-C).

-          Sobre la base del estado cardiovascular y los resultados de la evaluación de la capacidad física funcional, los pacientes deben ser informados sobre el momento y la forma en que pueden reanudar su actividad física, incluidas las actividades de ocio, trabajo y sexuales (I-C).

OTRAS CONSIDERACIONES

Existen otras modalidades terapéuticas que no están disponibles en nuestro hospital, pero son de imprescindible conocimiento y por eso las comentamos a continuación.

Nuevos fármacos

En los últimos años se han investigado nuevos fármacos antianginosos que tienen mecanismos de acción diferentes. La ivabradina inhibe selectivamente la principal corriente marcapasos en el nódulo sinusal y puede utilizarse en pacientes con contraindicaciones para los betabloqueadores¹⁴. La trimetazidina tiene efectos metabólicos sin cambios hemodinámicos⁵. La ranolazina tiene efectos antianginosos por su acción inhibidora de la corriente de sodio tardía¹⁷, pero no ha sido efectiva para reducir los complicaciones cardiovasculares graves en el estudio MERLIN-TIMI-36⁵. El nicorandil tiene propiedades parecidas a las de los nitratos. El nicorandil redujo significativamente la tasa de la principal variable de estudio compuesta (muerte coronaria, IAM no fatal u hospitalización no prevista por dolor cardíaco) en los pacientes con angina estable crónica del estudio IONA^5-8, pero nunca se ha probado en el contexto de los SCASEST.

Estrategias cruentas

-          Cateterismo cardíaco con fines diagnósticos, seguido de la utilización de técnicas de  intervencionismo coronario percutáneo (ICP) y revascularización quirúrgica, según el caso⁸.

-          Dispositivo de contrapulsación intraaórtica, indicada en pacientes en quienes persiste la isquemia a pesar del tratamiento, independientemente a que sea antes del cateterismo, o después de este, como puente para la cirugía⁸.

Anticoagulantes

Los anticoagulantes se utilizan para inhibir la generación y actividad de la trombina y, de esta forma, reducir los episodios relacionados con la formación de trombos. Hay evidencia clara de que la anticoagulación es efectiva junto con la inhibición plaquetaria, y que la combinación de las dos estrategias es más efectiva que cualquiera de ellas por separado^15,16.

Se han estudiado diversos anticoagulantes que actúan en diferentes fases de la cascada de coagulación: HNF en infusión intravenosa, que ya fue comentada; HBPM con inyección subcutánea, fondaparinux con inyección subcutánea, inhibidores directos de la trombina (IDT) con infusión intravenosa y antagonistas de la vitamina K (AVK) como medicación oral.

Heparina de bajo peso molecular

La HBPM forma parte de una clase de compuestos derivados de heparina con pesos moleculares que varían de 2.000 a 10.000 Da. Se unen a la antitrombina a través de la secuencia pentasacárida y esta acción es la base de su actividad anti-Xa⁵.

Las ventajas de las HBPM sobre la HNF son: absorción casi completa después de la administración subcutánea, menor unión a proteínas plasmáticas, menor activación plaquetaria y, como consecuencia, una relación dosis-efecto más predecible ^15,16. Además, con las HBPM hay menos riesgo de trombocitopenia inducida por heparina, debido a su menor interacción con el factor 4 plaquetario.

Las HBPM se eliminan parcialmente por vía renal, por lo que están contraindicadas en caso de insuficiencia renal con aclaración de creatinina < 30 ml/min, aunque en algunos países, como Estados Unidos, se recomienda un ajuste de la dosis.

Las dosis de HBPM utilizadas en cualquier SCASEST se deben ajustar por el peso corporal, se administran normalmente por vía subcutánea cada 12 horas, para evitar el riesgo de alcanzar inadecuadas concentraciones anti-Xa durante el tratamiento^19,20. Se ha propuesto la administración de un bolo inicial intravenoso en los pacientes de alto riesgo¹⁹. El intervalo terapéutico para una actividad anti-Xa es de 0,6-1,0 U/ml, sin que haya una relación clara entre la actividad anti-Xa y el resultado clínico.

No obstante, el riesgo de hemorragia aumenta cuando la actividad anti-Xa está por encima de 1,0 U/ml^15,16. En el estudio TIMI-11A, en el que la dosis de enoxaparina fue de 1,5 mg/kg dos veces al día, los pacientes con hemorragias mayores tenían una actividad anti-Xa en 1,8-2 U/ml. El exceso de sangrado condujo a una reducción de la dosis⁵. Con las dosis que se utilizan actualmente en la práctica clínica, la determinación de la actividad anti-Xa no es necesaria, excepto en poblaciones especiales de pacientes, como los que tienen insuficiencia renal y obesidad.

Debido a que el tratamiento prolongado no produce una protección mayor contra la recurrencia de episodios isquémicos pero aumenta el riesgo de hemorragias, se recomienda interrumpir el tratamiento con HBPM en el momento del alta hospitalaria⁵. El riesgo de hemorragias con HBPM depende de la dosis y aumenta con la edad, el sexo femenino, el bajo peso corporal y la reducción de la función renal¹⁶.

Inhibidores del factor Xa

El único inhibidor selectivo del factor Xa disponible para su uso en la práctica clínica es el fondaparinux. Se trata de un pentasacárido sintético diseñado a partir de la secuencia de HNF que se une a la antitrombina. Ejerce una inhibición selectiva del factor Xa mediada por antitrombina, una inhibición dependiente de dosis de la generación de trombina sin producir inhibición de la molécula de trombina per se. Tiene una biodisponibilidad del 100 % tras la inyección subcutánea y una vida media de eliminación de 17 horas, por lo que puede administrarse una vez al día. Se elimina principalmente por vía renal y, en consecuencia, está contraindicada cuando la aclaración de creatinina es menor de 30 ml/min. Es insensible a la inactivación por proteínas neutralizadoras de heparina liberadas por plaquetas. Debido a que no induce la formación de complejos heparina- factor 4 plaquetario, es muy poco probable que se produzca un cuadro de trombocitopenia inducido por heparina como consecuencia del tratamiento con fondaparinux. No se ha informado de ningún caso de trombocitopenia con este fármaco, incluso después de usarse ampliamente para la prevención y el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa. Por lo tanto, no es necesario realizar una determinación del conteo de plaquetas⁵.

En los síndromes coronarios agudos se recomienda una dosis fija de 2,5 mg. No se requieren ajustes de dosis ni monitorización de la actividad anti-Xa. El fondaparinux no tiene una influencia significativa en las variables normales que evalúan la actividad anticoagulante, como el TTPa, el tiempo de coagulación activado (TCA) y los tiempos de protrombina y trombina⁵.

Inhibidores directos de la trombina (IDT)

Estos fármacos se unen directamente a la trombina (factor IIa) y, de esta forma, inhiben la conversión del fibrinógeno a fibrina dependiente de trombina. Inactivan la trombina que está unida a la fibrina y también, la trombina circulante. Como no se unen a las proteínas plasmáticas, sus efectos anticoagulantes son más predecibles. A diferencia de la heparina, los IDT no interaccionan con el factor 4 plaquetario. El compuesto modelo de este principio terapéutico es la hirudina extraída de las sanguijuelas para uso médico (Hirudo medicinalis). Actualmente hay disponibles varios IDT (hirudina, argatrobán y bivalirudina). La hirudina y sus derivados se eliminan por vía renal. La hirudina y la bivalirudina prolongan el TTPa y el TCA. Las pruebas de coagulación se correlacionan bien con las concentraciones plasmáticas. Por lo tanto, estas dos pruebas pueden utilizarse para monitorizar la actividad anticoagulante de estos compuestos^11-13.

Antagonistas de la vitamina K

Aunque no se ha demostrado su utilidad en la angina inestable, comentamos algunos aspectos de interés.

Producen el efecto anticoagulante interfiriendo con el metabolismo hepático de la vitamina K, lo que da lugar a la producción de proteínas parcialmente carboxiladas y descarboxiladas con una actividad coagulante reducida. Sus efectos terapéuticos no se observan hasta después de 3-5 días de tratamiento. Por lo tanto, este tratamiento no es útil en la fase aguda de los SCASEST. Para mantener la eficacia anticoagulante sin que se produzca un riesgo excesivo de hemorragias, se requiere de una determinación del tiempo de protrombina con el objetivo de alcanzar una razón internacional normalizada (INR, por sus siglas en inglés) de 2-3²¹. Conocer el grado de anticoagulación requiere de un seguimiento continuo porque está influida por diversas interacciones alimentarias y farmacológicas. El tratamiento, especialmente cuando se realiza en combinación con la aspirina, ha demostrado ser más efectivo que la aspirina sola en la prevención, a largo plazo, de la muerte, reinfarto y accidente cerebrovascular²², aunque al precio de un mayor riesgo de hemorragias^23,24. En la época actual, en la que se combina la aspirina con el clopidogrel para el tratamiento de los SCASEST, los AVK se utilizan sobre todo cuando se producen otros cuadros en que está indicada la anticoagulación, como la fibrilación auricular o tras implantar una válvula cardíaca mecánica.

Según la experiencia procedente de la práctica clínica, parece ser que la combinación de antiplaquetarios y AVK produce sólo un aumento modesto del riesgo de hemorragias en pacientes ancianos, siempre que se realice un control estricto de la INR^23-25. En pacientes bajo tratamiento activo con estos fármacos que presenten angina inestable, no se debe iniciar el tratamiento anticoagulante recomendado durante la fase aguda (HNF, HBPM, fondaparinux o bivalirudina) hasta que se conozca el INR, y no se debe empezar antes de que sea < 2. No está recomendada la reversión de la anticoagulación con suplementos de vitamina K, a menos que sea necesario por complicaciones hemorrágicas.

Anticoagulantes durante el ICP en el SCASEST

El uso de inhibición plaquetaria con aspirina y anticoagulación sistémica con HNF ha sido el tratamiento estándar en el ICP desde el inicio^26,27. Las recomendaciones actuales, basadas en la evidencia empírica, son administrar HNF en forma de bolo intravenoso de 100 U/kg o 50-60 U/kg si se administran inhibidores del receptor de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa¹⁸². La inhibición directa de la trombina con bivalirudina y una infusión provisional con un inhibidor del receptor de la GP IIb/IIIa, ha demostrado ser por lo menos igual de efectiva y con menor riesgo de hemorragias que la HNF/HBPM junto a los inhibidores del receptor de la GP IIb/IIIa en el contexto del ICP programado²⁸.

Recomendaciones para la anticoagulación^{5, 29-33}

-          La anticoagulación está recomendada en todos los pacientes con angina inestable además, del tratamiento antiplaquetario (IA).

-          La anticoagulación debe seleccionarse de acuerdo con el riesgo de episodios isquémicos y complicaciones hemorrágicas (I-B).

-          Existen diversos anticoagulantes disponibles, principalmente HNF, HBPM, fondaparinux y bivalirudina. La elección depende de la estrategia inicial (intervencionista urgente, intervencionista precoz o conservadora) (I-B).

-          En una estrategia intervencionista urgente, debe iniciarse inmediatamente el tratamiento con HNF (I-C), enoxaparina (IIa-B) o bivalirudina (I-B).

-          En una situación no urgente, mientras se toma la decisión entre una estrategia intervencionista precoz o una estrategia conservadora:

-          El fondaparinux está recomendado sobre la base de un perfil de eficacia/seguridad más favorable (I-A).

-          La enoxaparina, con un perfil de eficacia/seguridad menos favorable que el fondaparinux, sólo debe usarse cuando el riesgo hemorrágico sea bajo (IIa-B).

-          Como no se conoce el perfil de eficacia/seguridad de las HBPM (aparte de la enoxaparina) o de la HNF, respecto al fondaparinux, no se debe recomendar estos anticoagulantes en lugar del fondaparinux (IIa-B).

-          En el ICP, los anticoagulantes iniciales deben mantenerse también durante el procedimiento, independientemente de si el tratamiento es con HNF (I-C), enoxaparina (IIa-B) o bivalirudina (IB), mientras que debe administrarse una dosis adicional estándar de HNF (bolo de 50-100 UI/kg) en caso de tratamiento con fondaparinux (IIa-C).

-          La anticoagulación puede interrumpirse en las primeras 24 h después de un procedimiento intervencionista (IIa-C). En caso de estrategia conservadora, el  fondaparinux, la enoxaparina u otra HBPM pueden mantenerse hasta el alta hospitalaria (I-B).

Antiplaquetarios

La activación plaquetaria desempeña un papel fisiopatológico crítico en los SCASEST. Una vez que se ha realizado el diagnóstico, el curso temporal de los episodios que siguen a la presentación de los SCASEST, requiere un tratamiento inmediato con fármacos antiagregantes plaquetarios ³³.

La activación plaquetaria tiene que ser considerada no sólo en el contexto de la rotura aguda de una placa, sino también como uno de los factores que contribuyen al tratamiento de los episodios aterotrombóticos posteriores en pacientes con inflamación activa en la pared arterial y la circulación sistémica^29,34. Por lo tanto, el tratamiento antiplaquetario es necesario para el episodio agudo y para el posterior mantenimiento terapéutico²⁹.

Hay tres estrategias relacionadas pero complementarias, que proporcionan un tratamiento antiplaquetario efectivo: la inhibición de la COX-1 (aspirina), la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por difosfato de adenosina (ADP) con tienopiridinas (ticlopidina y clopidogrel), y los inhibidores del receptor de la GP IIb/IIIa (tirofibán, eptifibatida, abciximab)⁸.

Ácido acetilsalicílico

Ya fue comentado con anterioridad.

Tienopiridinas

Tanto la ticlopidina como el clopidogrel son antagonistas de los receptores de ADP y bloquean la vía de activación plaquetaria inducida por ADP mediante una inhibición específica del receptor P2Y12 del ADP. El tratamiento con ticlopidina en los SCASEST se ha investigado en un único estudio clínico, en el que se documentó una reducción significativa (46 %) del riesgo de muerte y de IAM a los 6 meses ³⁵. Sin embargo, el uso de ticlopidina se ha reducido debido a los importantes efectos secundarios potenciales, en especial los gastrointestinales, y por el riesgo de neutropenia o trombocitopenia, y un inicio más lento de su efecto. Como consecuencia, la ticlopidina ha sido reemplazada por el clopidogrel^5,8.

En el estudio CURE, se administró clopidogrel durante 9-12 meses junto con aspirina (75-325 mg) a pacientes con SCASEST, y se observó una reducción significativa del riesgo de muerte por causas cardiovasculares, IAM no fatal o accidente cerebrovascular. Esta reducción del riesgo fue constante en todos los grupos de riesgo (bajo, moderado o alto) y entre todos los subgrupos de pacientes (ancianos, con desviación ST, con o sin elevación de los biomarcadores cardíacos, diabéticos)³³. El beneficio se produjo precozmente, con una reducción significativa del riesgo del 34 % de muerte cardiovascular, IAM, accidentes cerebrovasculares o isquemia grave a las 24 horas³⁵.

Numerosos estudios han empleado dosis de carga más altas de clopidogrel (normalmente 600 mg) y han demostrado una inhibición más rápida de la agregación plaquetaria que la alcanzada con 300 mg, que es la habitual. Sin embargo, ningún gran estudio clínico ha probado las dosis más altas de clopidogrel en los SCASEST. No  obstante, la experiencia en otros contextos, como el ICP, indica que la inhibición plaquetaria más rápida con dosis de carga más altas (600 mg) puede ser más efectiva para reducir las variables clínicas de estudio^36-40. El pretratamiento de pacientes no seleccionados con clopidogrel antes de la angioplastia produce un mejor resultado del ICP^41-43. En los pacientes a quienes no se pueda administrar clopidogrel antes de la intervención coronaria percutánea, se les debe dar inhibidores del receptor de la GP IIb/IIIa.

Recomendaciones para los fármacos antiplaquetarios orales (Tabla 1)^{29-32, 36-40, 43}

-          La aspirina está recomendada en todos los pacientes con SCASEST que no tengan contraindicaciones, a una dosis de carga inicial de 160-325 mg (no entérica) (I-A), y a una dosis de mantenimiento a largo plazo de 75-100 mg (I-A).

-          En todos los pacientes se recomienda una dosis de carga inmediata de 300 mg de clopidogrel, seguida por 75 mg diarios (I-A). El clopidogrel debe mantenerse durante 12 meses a menos que haya excesivo riesgo de hemorragias (I-A).

-          En todos los pacientes con contraindicación de aspirina se debe administrar clopidogrel en su lugar (IB).

-          En los pacientes que se considere para estrategia intervencionista/ICP, debe usarse una dosis de carga de clopidogrel de 600 mg para alcanzar una inhibición más rápida de la función plaquetaria (IIa-B).

-          En el caso de pacientes pretratados con clopidogrel que necesiten una derivación aortocoronaria, la operación debe posponerse a 5 días después de la interrupción del tratamiento con este medicamento, cuando sea factible clínicamente (IIa-C).

Tabla 1 Uso clínico del tratamiento antitrombótico.

Inhibidores del receptor de la glucoproteína IIb/IIIa

Se han aprobado tres inhibidores del receptor de la GP IIb/IIIa para uso clínico: abciximab, eptifibatida y tirofibán. Estos actúan bloqueando la vía final común de la activación plaquetaria, se unen al fibrinógeno y, en condiciones de estrés por cizallamiento, al factor de Von Willebrand, con lo que inhiben la formación de puentes entre las plaquetas activadas. El abciximab es un fragmento de un anticuerpo monoclonal, la eptifibatida es un péptido cíclico y el tirofibán es un inhibidor peptidomimético^44,45.

Los resultados obtenidos con los inhibidores del receptor de la GP IIb/IIIa han diferido en dependencia de si se utilizan en una modalidad terapéutica conservadora o intervencionista^30,31. En la primera el uso de inhibidores del receptor de GP IIb/IIIa se asoció a un aumento de las complicaciones hemorrágicas graves, aunque no se produjo un aumento significativo en las hemorragias intracraneales⁴⁶.

Un metaanálisis posterior en pacientes que recibieron tratamiento médico inicial y luego se les realizó ICP⁴⁷, confirmó una reducción general del riesgo del 9 %, pero el beneficio no fue significativo en los pacientes que recibieron exclusivamente tratamiento médico y fueron tratados con inhibidores del receptor de GP IIb/IIIa frente a placebo. El único efecto beneficioso significativo se observó cuando los inhibidores de GP IIb/IIIa se mantenían durante el ICP. Estos resultados confirman las observaciones obtenidas en estudios previos que demostraban una reducción del riesgo de episodios isquémicos en pacientes pretratados con inhibidores del receptor de GP IIb/IIIa antes de realizárseles un ICP^5,48.

Para la estrategia intervencionista sí existe un consenso unánime sobre el beneficio de estos fármacos^49,50. El tirofibán y la eptifibatida han demostrado ser eficaces en la reducción de los episodios isquémicos en los SCASEST, sobre todo en los subgrupos de alto riesgo, como es el caso de los pacientes diabéticos o con resultado positivo de las troponinas³², y en los que se realiza revascularización^5,51. El abciximab se reserva, habitualmente, para el uso en el laboratorio de cateterismo cardíaco, durante el ICP.

Por lo tanto, pueden utilizarse como tratamiento de primera elección junto con otros fármacos antitrombóticos antes de realizar el ICP del paciente. Este uso de los inhibidores del receptor de GP IIb/IIIa, previo a la revascularización percutánea, ha demostrado reducir el riesgo de muerte e IAM a los 30 días, cuando se prescriben antes y durante el procedimiento de ICP^47,48.

Todos los estudios clínicos realizados con inhibidores del receptor de GP IIb/IIIa han utilizado HNF. Actualmente, el uso de HBPM, sobre todo enoxaparina, está más extendido. Diversos estudios en el campo de los SCASEST, así como estudios observacionales sobre ICP, han demostrado que las HBPM, sobre todo la enoxaparina, se pueden utilizar de forma segura con los inhibidores del receptor de GP IIb/IIIa sin comprometer su eficacia^52-57.

En el estudio ACUITY, la bivalirudina y las HNF/HBPM han demostrado tener seguridad y eficacia equivalentes cuando se usan con el tratamiento antiplaquetario triple, que incluya inhibidores del receptor de GP IIb/IIIa. Sin embargo, la bivalirudina sola se ha asociado a un menor riesgo hemorrágico cuando se compara con cualquier otra combinación con inhibidores del receptor de GP IIb/IIIa^58,59.

Recomendaciones para los inhibidores del receptor de la GP IIb/IIIa (tabla 1)^53-59

-          En pacientes con riesgo intermedio y alto, particularmente aquellos con elevación de las troponinas, depresión del segmento ST o diabetes, se recomienda el uso de eptifibatida o tirofibán para el tratamiento precoz inicial, de conjunto con los fármacos antiplaquetarios orales (IIa-A).

-          La elección de combinar fármacos antiplaquetarios con anticoagulantes debe realizarse en función del riesgo de episodios isquémicos y hemorrágicos (I-B).

-          Los pacientes que reciban un tratamiento inicial con eptifibatida o tirofibán previo a la angiografía deben mantener el mismo tratamiento durante y después del ICP (IIa-B).

-          En pacientes de alto riesgo no pretratados con inhibidores del receptor de GP IIb/IIIa que vayan a realizarse ICP, se recomienda administrar abciximab inmediatamente después de la angiografía (I-A). El uso de eptifibatida y tirofibán en este contexto está menos establecido (IIa-B).

-          Los inhibidores del receptor de GP IIb/IIIa deben combinarse con un anticoagulante (I-A).

-          La bivalirudina puede utilizarse como una alternativa a los inhibidores del receptor de GP IIb/IIIa más HNF/HBPM (IIa-B).

-          Cuando se conoce la anatomía coronaria y el ICP se va a realizar en las siguientes 24 horas con inhibidores del receptor de GP IIb/IIIa, la evidencia más segura es la que se ha obtenido con abciximab (IIa-B).

Resistencia a los fármacos antiplaquetarios e interacciones farmacológicas

La resistencia a los fármacos antiplaquetarios describe la ineficacia parcial o total de uno de estos medicamentos para producir la inhibición esperada de la función plaquetaria y, por lo tanto, se debería denominar, respuesta escasa o hiporrespuesta⁵.

La resistencia a los fármacos antiplaquetarios se confunde a menudo con la recurrencia de episodios a pesar del tratamiento antiplaquetario. Esto no implica necesariamente que la resistencia a estos fármacos sea el fenómeno causal, ya que la aterotrombosis es una afección multifactorial y la recurrencia de los episodios puede deberse a otros mecanismos que no sean la resistencia al tratamiento⁶⁰.

La resistencia a los fármacos antiplaquetarios puede medirse mediante varias pruebas de función plaquetaria, aunque la magnitud de la resistencia real a estos fármacos sigue siendo difícil porque no hay ninguna prueba sencilla que se haya podido validar de forma fiable para medir el grado de inhibición de la función plaquetaria en el tratamiento de la aterotrombosis^61,62. Además, las interacciones farmacológicas pueden producir una inhibición parcial o total de la actividad de un compuesto determinado.

La resistencia a la aspirina describe un conjunto de fenómenos, como incapacidad para proteger a los pacientes de las complicaciones trombóticas, prolongar el tiempo de sangría, reducir la producción de tromboxano A2 y la insuficiente producción del efecto anticipado en una o más pruebas in vitro de función plaquetaria, en particular la agregometría, la activación inducida por estrés de cizallamiento y la expresión de factores plaquetarios de superficie⁶². En una proporción de los pacientes tratados para cualquiera de las manifestaciones de la aterotrombosis, con el tiempo, puede desarrollarse una insuficiente respuesta al tratamiento, incluso cuando se aumentan las dosis^5,63. No obstante, sólo unos pocos estudios han demostrado que la resistencia a la aspirina puede conducir a una ineficacia del tratamiento.

Existen por lo menos tres mecanismos que favorecen la resistencia a la aspirina, principalmente la expresión transitoria de COX-2 en plaquetas de nueva formación⁶⁴, la existencia de fuentes extraplaquetarias de tromboxano A2⁶⁵ y la interferencia con los antiinflamatorios no esteroideos (AINE). La administración concomitante de AINE, como el ibuprofeno, puede interferir con la inactivación de COX-1 debido a una acción competitiva sobre el lugar de unión de la aspirina en el canal de la COX⁶⁶. Esta posible interacción no se observa con los inhibidores selectivos de la COX-2 u otros fármacos antiinflamatorios, como el diclofenaco. Sin embargo, en algunos estudios se ha demostrado que los pacientes tratados con esta combinación farmacológica pueden presentar más episodios^61,67,68. Recientemente, un análisis retrospectivo de una gran cohorte de pacientes dados de alta después de un IAM, ha demostrado que el uso de cualesquiera inhibidores selectivos de la COX-2 y AINE no selectivos durante el período postinfarto, aumenta el riesgo de muerte⁶⁹.

El clopidogrel es un compuesto inactivo que tiene que ser oxidado por el citocromo P450 hepático para generar un metabolito activo. El CYP3A4 y el CYP3A5 son las isoformas de P450 encargadas de la oxidación del clopidogrel que, por una vía de degradación metabólica que comprende varias fases, produce la forma activa del fármaco. La dosis estándar de clopidogrel produce, a partir del antagonismo del receptor plaquetario P2Y12 del ADP, un 30-50 % de inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP275. Con estas restricciones, la resistencia al clopidogrel se ha demostrado en un 4-30 % de los pacientes^61,70. Esta es una de las razones por la que se han desarrollado nuevos antagonistas de los receptores del ADP como el prasugrel y el cangrelor⁵.

Por último, no se recomienda combinar clopidogrel y AVK, ya que puede aumentar el riesgo hemorrágico. Esta combinación puede ser necesaria en el contexto de las válvulas cardíacas mecánicas o en caso de riesgo alto de episodios tromboembólicos, situaciones en las que los AVK no pueden ser interrumpidos y el clopidogrel es imprescindible. En estos casos, se debe buscar como objetivo la INR eficaz más baja y la mínima duración en el tratamiento.

Recomendaciones para la resistencia al tratamiento antiplaquetario y las interacciones farmacológicas^5,67-70

-          No se recomienda la evaluación sistemática de la inhibición de la agregación plaquetaria en pacientes que reciban tratamiento con aspirina, clopidogrel o ambos (IIb-C).

-          Los AINE (inhibidores selectivos de la COX-2 y AINE no selectivos) no deben administrarse junto con aspirina o clopidogrel (III-C).

-          El clopidogrel puede administrarse con todas las estatinas (I-B).

-          La combinación triple de aspirina, clopidogrel y AVK sólo debe administrarse cuando la indicación sea ineludible, en cuyo caso el objetivo debe ser la INR eficaz más baja y la menor duración posible del tratamiento (IIa-C).

Supresión de los fármacos antiplaquetarios

Algunos estudios recientes han demostrado que en pacientes con EAC la supresión de los fármacos antiplaquetarios, cualquiera que sea la razón, puede producir un aumento de la tasa de recurrencia de episodios⁷¹. En un estudio multicéntrico y prospectivo que incluyó una cohorte de 1.521 pacientes con IAM reciente, 184 pacientes interrumpieron las tres medicaciones recomendadas (aspirinas, betabloqueadores y estatinas), 56 pacientes interrumpieron dos medicaciones y 272 pacientes interrumpieron una de las medicaciones durante un período de seguimiento de 12 meses. Los pacientes que interrumpieron las tres medicaciones tuvieron la tasa de supervivencia a los 12 meses más baja (el 88,5 frente al 97,7 %; p < 0,001), comparados con los pacientes que mantuvieron al menos una medicación. En el análisis multivariable, la interrupción de la medicación se asoció de forma independiente a tasas más elevadas de mortalidad (RR = 3,81; IC del 95 %, 1,88-7,72). Los resultados concordaron al evaluar de forma separada la aspirina, los betabloqueadores y las estatinas⁷².

La interrupción del tratamiento antiplaquetario doble, poco después de implantar un stent, aumenta el riesgo de trombosis aguda en el lugar de este, que tiene un pronóstico especialmente adverso, con una mortalidad que oscila entre el 15 y el 45 % a 1 mes^60,73,74. Además, la interrupción de los fármacos antiplaquetarios mucho tiempo después de implantar un stent fármaco-activo, puede exponer al paciente a una trombosis tardía del stent^75,76. De forma similar, la interrupción del tratamiento antiplaquetario doble, poco después de la fase aguda de un SCASEST, puede exponer al paciente a un riesgo elevado de recurrencia de episodios, incluso en pacientes que no llevan stent,, aunque hay pocos datos disponibles para avalar este concepto^{33, 77, 78}.

No obstante, puede ser razonable interrumpir el tratamiento antiplaquetario doble en caso de necesidad de intervención quirúrgica al cabo de más de 1 mes después del SCA, en pacientes que no lleven implantado un stent fármaco-activo^77,78. Cuando la interrupción del tratamiento antiplaquetario doble sea imprescindible, como en el caso de tener que realizar cirugía urgente o cuando hay hemorragias graves que no se pueden controlar con tratamiento local, no existe una alternativa terapéutica con eficacia probada que pueda proponerse como sustituta. Se han propuesto diferentes alternativas al tratamiento antiplaquetario doble en dependencia del contexto clínico, el tipo de stent y la fecha de su implantación, y el tipo de cirugía. Ninguna de ellas ha demostrado ser eficaz y todas están basadas en la opinión de consenso de expertos sin ninguna prueba real de su eficacia, por eso se ha propuesto el uso de HBPM^79,80.

Recomendaciones para la supresión del tratamiento antiplaquetario

-          Está desaconsejada la interrupción temporal del tratamiento antiplaquetario doble (aspirina y clopidogrel) en los primeros 12 meses después del episodio inicial (I-C).

-          Es obligatorio interrumpir de forma temporal el tratamiento antiplaquetario en caso de hemorragias graves o que pongan en peligro la vida del paciente o porque se vaya a realizar una intervención quirúrgica, en la que incluso, una hemorragia menor podría tener consecuencias graves (cirugía cerebral o espinal) (IIa-C).

-          La interrupción prolongada o permanente de aspirina, clopidogrel o ambos, está desaconsejada a menos que haya una indicación clínica. Se debe tener en cuenta el riesgo de recurrencia de episodios isquémicos que dependen, entre otros factores, del riesgo inicial, el implante y el tipo de stent implantado, y el lapso entre la interrupción propuesta y el episodio, o revascularización (I-C).

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Recibido: 11 de Noviembre de 2009

Aceptado para su publicación: 14 de enero de 2010